Metastasen (griechisch etwa "Übersiedlung an einen anderen Ort") entstehen, indem sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor lösen. Die Entstehung von Metastasen ist ein hochkomplexer Vorgang. Welche Moleküle dabei beteiligt sind und welche Vorgänge bei der Metastasenbildung ablaufen, untersucht die Chirurgin und Molekularbiologin Heike Allgayer, die die Klinische Kooperationseinheit "Molekulare Onkologie solider Tumoren" des Deutschen Krebsforschungszentrums in Heidelberg und des Universitätsklinikums Mannheim leitet. Mit ihrem Forschungsteam von der Universität Heidelberg und dem Deutschen Krebsforschungszentrum Heidelberg ist sie auf der Suche nach spezifischen Biomarkern, die schon früh eine Metastasenbildung anzeigen: "Die Einschätzung, ob eine Behandlung anschlägt oder ob sich Resistenzen entwickeln, ist für die Therapieplanung entscheidend", sagt die Wissenschaftlerin.

Die Metastasierung der Krebszellen aus dem ursprünglichen Tumor beginnt mit einem Ausbruch der Krebszellen aus dem eigenen Zellverband. Verbunden ist dies mit der Zerstörung des umliegenden Gewebes. Die Krebszellen lösen sich voneinander und beginnen zu wandern. Sie schaffen es, in Lymph- und Blutgefäße einzudringen. Mit dem Blut werden sie weitergetragen. Im letzten Schritt bilden sich neue Metastasen im entsprechenden Zielorgan, zum Beispiel der Leber oder dem Darm. Dabei laufen komplizierte molekularbiologische Prozesse ab.

Die biochemischen Vorgänge, die Krebszellen zur Metastasierung befähigen oder nicht, sind Gegenstand intensiver Forschung. Wenn zum Beispiel weniger Anheftungsmoleküle auf der Zellmembran (Cadherine) vorhanden sind, werden die Krebszellen weniger stark festgehalten und sind beweglicher. Sie können dann eher ausschwärmen. Auch sogenannte Integrine können gefährlich sein. Sie verhelfen den Krebszellen zum Andocken an bestimmte Membranstrukturen im Zielorgan und können Zellwachstum stimulieren. Darüber hinaus gibt es weitere Einflussfaktoren wie die Onkogene, die eigentlichen Krebsgene, und die Tumorsuppressorgene, die die Krebsentstehung und Verbreitung verhindern sollen.

Im Fokus der Wissenschaftler steht seit geraumer Zeit eines der Schlüsselsysteme bei der Metastasenbildung: das sogenannte Urokinase-System. Es besteht aus mehreren verschiedenen Molekülgruppen und ist für die Invasion in gesundes Gewebe bei verschiedenen Krebsarten verantwortlich. Man findet vor allem den u-PAR-Rezeptor, der wie eine Antenne an der Zelloberfläche liegt. Verschiedene Studien zeigen, dass Krebszellen mehr u-PAR-Moleküle enthalten als Zellen aus gesundem Gewebe.

Die Heidelberger Krebsforscherin Heike Allgayer kennt die Bedeutung des u-PAR-Systems: Es bildet eine Art von Schere auf der Oberfläche von Tumorzellen und hilft den Tumorzellen beim Eindringen in gesundes Gewebe.

Wenn man das u-PAR-Gen in einem Tumor findet, hat der Patient eine ungünstige Prognose. Das hat Heike Allgayer schon vor längerer Zeit bei Tumoren des Magen-Darm-Traktes gezeigt. Bei Brustkrebs wird eine Untersuchung des Urokinase-Systems (u-PA, PAI-1) von den ärztlichen Fachverbänden empfohlen. So können Patienten herausgefiltert werden, die nach ihrer Operation von einer Chemotherapie am meisten profitieren. Wenn andererseits bestimmte Schaltstellen des u-PAR-Gens aktiviert sind, ist die Prognose zum Beispiel bei einer Darmkrebserkrankung besonders schlecht. Somit liefert das u-PAR-System schon zu einem sehr frühen Zeitpunkt eine Risikoabschätzung und filtert neue Hochrisikogruppen heraus. Auch bei Magenkrebspatienten hat man mittlerweile in gestreuten Krebszellen im Knochenmark eine hohe u-PAR-Expression gefunden.

Ein zunächst rätselhaftes Phänomen ist dabei den Forschern begegnet: Es gibt Krebszellen, die über lange Zeit nach der Entfernung des ursprünglichen Tumors im Körper schlummern können. Man nennt sie "Schläfer". Erst Jahre später beginnen sie, das verhängnisvolle Programm der Metastasierung abzuspulen. Nun konnten Forscher zeigen, dass auch dieses "Schläfer-Phänomen" unter anderem vom u-PAR-System ausgelöst wird.

Die neuesten Ergebnisse des Forschungsteams zeigen eine bis vor Kurzem noch unbekannte Molekülgruppe, welche die Eigenschaften eines Tumors mitbestimmt. Die sogenannte Micro-RNA miR-21 unterdrückt offenbar die Bildung des Tumorsuppressorgens Pdcd4, welches vor Krebs eigentlich schützt. In Darmkrebszellen ist miR 21 in großen Mengen vorhanden und kurbelt die Invasion der Krebszellen in gesundes Gewebe an. Mit dem Verlust des Tumorsuppressorgens Pdcd4 kann man schon früh feststellen, wann eine gutartige Geschwulst bösartig wird.

"Mit neuen Biomarkern können wir künftig einfacher herausfinden, ob sich schon Metastasen gebildet haben", erklärt Allgayer. "Einige unserer molekularen Marker sind sehr vielversprechend." Damit sie tatsächlich den Patienten helfen, müssen sie im großen Maßstab geprüft und in therapeutische Studien integriert werden.