Mit den "Talking Heads" wirbelte er die Nach-Punk-Ära auf. Die Band gab mit ihrer flirrend-unruhigen, aber auch melodiösen Musik den Takt für die Epoche des New Wave vor. Ihre Texte erzählten von Banalitäten des Alltags, die Haltung war etwas bizarr-entfremdet. Damit waren die Talking Heads das ideale Sprachrohr einer verunsicherten Großstadt-Generation. Kommerziell war die Gruppe zunächst weniger erfolgreich. Erst als Brian Eno als Produzent dazukam, änderte sich das.
Dem exzentrischen Byrne gebührt das Verdienst, Rockmusik mit den Hörgewohnheiten des Computer-Zeitalters synchronisiert zu haben. So schuf er eine "Disco-Oper" mit Norman Cook von den Housemartins, er malt und er macht weiter fleißig Musik. Heute stellt er Titel aus den vergangenen 30 Jahren vor, darunter natürlich auch das jüngste, mit Brian Eno produzierte Album "Everything That Happens Will Happen Today".