03.02.13

Tumorforschung

Wo ist die Wunderwaffe gegen Metastasen?

Die im Körper wandernden Zellen stellen Wissenschaftler vor eine große Herausforderung. Nun wollen sie die Tricks des Immunsystems entschlüsseln, das gelernt hat, die Krebszellen auszuschalten.

Von Shari Langemak

Im gesunden Körper hat alles seine Ordnung. Jede Zelle wächst und teilt sich nur dann, wenn sie ein Signal dazu veranlasst. Doch häufig wird mit dieser lebenswichtigen Regel gebrochen. Wenn eine gesunde Zelle entartet, dann verliert der Körper zunehmend die Kontrolle über ihr Wachstum.

Unabhängig von Signalen wächst die bösartige Zelle einfach stetig weiter. Ein Tumor ist entstanden, der mit der Zeit zunehmend entarten kann.

Schlimmstenfalls streut er irgendwann unzählige Metastasen. Die Behandlung dieses späten Tumorstadiums gehört derzeit zu den größten Herausforderungen der Krebsmedizin.

Sie wird deshalb auch ein bedeutendes Thema des Weltkrebstages am Montag sein, bei dem auf zahlreichen Veranstaltungen weltweit referiert und diskutiert wird.

Krebsgeschwüre und Metastasen entstehen nicht innerhalb von Tagen, sondern über mehrere Jahre oder gar Jahrzehnte. In dieser langen Zeit summieren sich in der Zelle zahlreiche Kleinstschäden im Erbgut, sogenannte Mutationen.

Viele Mutationen führen zum Tumor

"Damit eine Körperzelle zur Tumorzelle wird, muss sie je nach Krebsart viele, oft mehr als zehn bis manchmal über hundert Mutationen anhäufen", sagt Andreas Trumpp, Leiter der Abteilung Stammzellen und Krebs am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg.

Diese Erbgutschäden verschaffen den Zellen ihre bösartigen Eigenschaften: unbändiges Wachstum und Resistenz gegen den programmierten Zelltod, mit dem schadhafte Zellen üblicherweise beseitigt werden.

Durch fortschreitende Entartung kann der Tumor ebenso die Fähigkeit zur Metastasenbildung erwerben.

Ablösung erforderlich

Dafür sind allerdings gleich mehrere aktive und passive Prozesse notwendig. Zunächst einmal müssen sich Krebszellen vom ursprünglichen Tumor ablösen. Das ist gar nicht so einfach, denn die Mitglieder eines Zellverbandes kleben normalerweise fest aneinander. Bestimmte Oberflächenmoleküle – sogenannte Adhäsionsproteine – verbinden jede Zelle mit ihrem Zellnachbarn. Erst wenn eine Tumorzelle diese Oberflächenproteine loswird, kann sie sich von ihrem Zellverband lösen und in andere Gewebe einwandern.

Sofern sie das passende Werkzeug dabeihat. Denn die Tumorzelle braucht die Hilfe von proteinauflösenden Enzymen, Proteasen genannt, um die Barriere von Fremdgeweben durchdringen zu können. Die Proteasen "fressen" ein kleines Loch in diese Gewebebarriere, durch die die Metastasenzelle anschließend schlüpfen kann.

Auf dieselbe Art und Weise können die entarteten Zellen auch in den Blutkreislauf und das Lymphsystem gelangen. Dort müssen sie sich zuallererst aber gegen die Angriffe des Immunsystems wehren. Bestimmte T-Zellen, sogenannte Killerzellen, haben es auf sie abgesehen. Diese Abwehrzellen spüren die entarteten Zellen anhand ihrer veränderten Oberflächenstruktur auf und töten sie anschließend.

Doch die Möglichkeiten der Killerzellen sind begrenzt. Ganze Tumoren können sie nicht auflösen, und auch manch eine Metastasenzellen entkommt ihnen problemlos, weil sich als normale Körperzelle tarnt.

Viele Krebsstammzellen sterben

Nur die überlebenden Tumor- beziehungsweise Metastasenzellen können sich dann in einem Organ festsetzen. Aber selbst wenn sie es bis dahin schaffen, muss das nicht zwangsweise zu einer wachsenden Metastase führen. Viele Krebszellen sterben dort einfach ab, verfallen in einen Ruhezustand oder bleiben bedeutungslose Einzelzellen.

"Nur einige wenige Krebszellen, sogenannte Krebsstammzellen, schaffen es, ihre Umgebung an ihre Bedürfnisse anzupassen, um auch im neuen Organ weiter wachsen zu können", sagt Trumpp.

Krebsstammzellen sind besonders gefährlich, nicht nur weil aus ihnen Metastasen im ganzen Körper entstehen können. Sie sind sozusagen die Mutterzellen eines jeden Krebsgeschwürs. Krebsstammzellen sind nur zu begrenzten Zeiträumen aktiv, in denen sie schnell teilende Vorläuferzellen schaffen.

Erst aus diesen hochaktiven Vorläuferzellen entsteht die schnell wachsende Tumormasse, die sich stetig weiter ausbreitet.

Zu träge für die Chemotherapie

Die Trägheit bei der Teilung verhilft den Krebsstammzellen zu ihrer Gefährlichkeit: Sie schützt die Mutterzellen des Tumors vor dem vollen Effekt einer Chemotherapie mit sogenannten Zytostatika. Diese Medikamente wirken vor allem gegen schnell wachsende Zellverbände. Alles, was sich rasch teilt, wird von diesen Zytostatika zerstört. Genau deswegen wirken sie so gut gegen einen Großteil der Tumorzellen – aber auch so schlecht gegen die einzelnen Krebsstammzellen.

Wissenschaftler vermuten, dass genau dieser Umstand für einen Rückfall sorgen könnte. "Tumorstammzellen können auch noch Jahre nach einer vermeintlichen Heilung wieder aufs Neue wachsen und den Tumor zurückbilden. Wenn das geschieht, ist das Risiko groß, dass dabei auch schnell neue Metastasen entstehen", sagt Trumpp.

Metastasen und Rückfälle sind leider zwei weitverbreitete Probleme in der Krebstherapie. Längst sind Wissenschaftler deshalb auf der Suche nach neuen Methoden, die auch diesen Schwierigkeiten beikommen können. Große Hoffnung wird vor allem auf die personalisierte Krebstherapie gesetzt, bei der jeder einzelne Tumor erst genetisch analysiert und dann spezifisch attackiert wird.

"Wir befinden uns zurzeit in einer Übergangsphase: Noch werden die meisten Krebsarten gemäß ihrer Stadieneinteilung behandelt. In naher Zukunft wird die Therapie allerdings weniger anhand des Ausbreitungsgrades, sondern vielmehr anhand des Genmusters der Tumorzellen erfolgen", sagt Aristoteles Giagounidis, Chefarzt der Klinik für Onkologie, Hämatologie und Palliativmedizin am Marien Hospital Düsseldorf.

Personalisierte Medizin

Für jedes spezifische Genmuster eines Tumors soll es irgendwann ein Mittel geben – so lautet zumindest die Wunschvorstellung der Onkologen. Bisher konnte das allerdings nur für wenige Tumore verwirklicht werden, denn die personalisierte Medizin steckt noch mitten in ihrer Entwicklungsphase. Ein paar bedeutsame Erfolge konnte sie immerhin schon feiern.

"Mittlerweile kann die chronische myeloische Leukämie dank spezifischer Hemmstoffe geheilt werden", sagt Giagounidis. Bis vor einigen Jahren gab es noch keine gut wirksamen Medikamenten gegen diese Form des Blutkrebses.

Es gibt allerdings noch viele weitere Strategien, mit denen die bisher unbesiegbaren Krebserkrankungen in Zukunft heilbar werden sollen. Ein relativ neuer Ansatz baut dabei auf das menschliche Immunsystem und seine T-Zellen – schließlich haben diese bereits einen eigenen Mechanismus entwickelt, um verschiedene Krebsarten zu bekämpfen.

Heute weiß man: Das Abwehrsystem hat einen Einfluss auf die Prognose, auch wenn es den Tumor selbst nicht beseitigen kann. "Es konnte gezeigt werden, dass die T-Zellzahl im Tumorgewebe mit der Prognose des kolorektalen Karzinoms assoziiert ist. Je mehr Tumorkillerzellen im Geschwür gefunden wurden, desto größer waren die Überlebenschancen des Patienten", sagt Philipp Beckhove, Leiter der Abteilung für Translationale Immunologie am DKFZ in Heidelberg.

Immunreaktion therapeutisch nutzen

Die Forscher suchen nun nach einem Weg, den körpereigenen Mechanismus so weit zu verstärken, dass er auch therapeutisch genutzt werden kann. Denkbar sind dafür im Prinzip drei Wege: Erstens könnte man die bereits bestehende Immunantwort gegen den Tumor verstärken, zweitens könnten neue Immunzellen zur Tumorbekämpfung mit einer Impfung ausgebildet werden und drittens sind Infusionen mit bereits trainierten Tumorkillerzellen möglich. Jeder dieser drei Wege könnte auch gegen Metastasen wirksam sein.

Der Therapie-Ansatz birgt allerdings eine besondere Herausforderung: die Regulation des Abwehrgeschehens. "Wird die Immunantwort unspezifisch aktiviert, drohen Autoimmunkrankheiten wie chronische Darmentzündungen oder Hautkrankheiten", sagt Beckhove.

Neue Ideen gegen Krebs gibt es reichlich. Viele davon wurden sogar bereits erfolgreich umgesetzt. Doch die wirksame Behandlung von Metastasen bleibt bisher noch immer schwierig. Zurzeit ist den resistenten Tochtergeschwüren am besten beizukommen, wenn man sie gar nicht erst entstehen lässt.

Bis die Forschung endlich eine Wunderwaffe gefunden hat, ist Vorsorge nach wie vor das effektivste Mittel gegen Krebs.